Mesopotamia mencakupi tanah di antara Sungai Furat dan Sungai Tigris, kedua-duanya dengan hulu yang turun dari tanah tinggi Armenia di sebelahnya. Kedua-dua sungai ini terpecah kepada beberapa cawangan sungai pula, dan keseluruhan sistem sungai ini menyaliri kawasan pergunungan yang luas.
Laluan darat di Mesopotamia biasanya mengikuti Sungai Furat kerana tebing Sungai Tigris selalunya curam dan sukar untuk dilalui. Iklim di kawasan ini adalah iklim separa kering dengan kawasan gurun yang terentang di utara hingga kawasan berukuran 15,000 km persegi (5,800 batu persegi) merangkumi paya, danau, beting kukup berlumpur, dan tebing yang dilitupi oleh rumput mensiang di sebelah selatan. Sungai Furat dan Tigris bersatu di hujung paling selatan sekali dan seterusnya masuk ke Teluk Parsi.
Persekitaran separa gurun ini terbentang dari kawasan utara yang pertaniannya disaliri air hujan hingga ke selatan di mana saliran digunakan untuk pertanian. Saliran ini dibantu dengan air bertekanan tinggi dan salji yang mencair dari puncak tinggi di pergunungan Zagros dan dari kawasan Tanah Tinggi Armenia, hulu kepada Sungai Tigris dan Sungai Furat yang memberikan rantau Mesopotamia namanya. Kegunaan saliran ini bergantung kepada kemampuannya untuk menggerakkan tenaga buruh yang mencukupi bagi pembinaan dan penyelenggaraan terusan, dan hal ini, dari zaman paling awal, telah membantu kemajuan penempatan urban serta sistem politik berpusat di situ.
Pertanian di seluruh rantau Mesopotamia telah digantikan dengan pengembalaan nomad yang mana nomad yang tinggal dalam khemah mengembala kambing atau kibas (kemudiannya unta) dari padang rumput sungai beberapa bulan dalam musim panas yang kering, keluar hingga ke padang ragut bermusim di pinggiran gurun pada musim sejuk yang basah. Kawasan itu umumnya kekurangan dari segi batu bangunan, logam berharga, dan balak. Dari segi sejarahnya, ia bergantung kepada perdagangan produk pertanian jarak jauh bagi mendapatkan barangan dari kawasan luar. Di kawasan berpaya di sebelah selatan pula, budaya perikanan perairan yang rumit telah wujud sejak zaman pra-sejarah lagi. Ia menjadi tambahan pula kepada percampuran kebudayaan di situ.
Pecahan zaman dalam sistem kebudayaan juga berlaku oleh beberapa sebab. Tuntutan untuk buruh juga dari semasa ke semasa menyebabkan pertumbuhan populasi yang menekan had kapasiti pembawaan ekologi, dan sekiranya berlaku ketidakstabilan iklim atau kejatuhan kerajaan pusat maka populasi juga akan menurun semula. Sebaliknya pula, kelemahan pertahanan negara dari menangkis penaklukan dari puak bukit yang kurang maju atau pengembala nomad dari padang rumput telah menyebabkan kejatuhan perdagangan dan sistem pengairan yang diabaikan penyelenggaraannya. Di samping itu, kecenderungan daya emparan dalam kalangan negara-kota membawa maksud bahawa kekuasaan pusat di atas keseluruhan rantau itu, apabila dikenakan kepada negara-kota itu akan cenderung bersifat sementara. Seterusnnya, lokalisme menyebabkan kuasa terpecah kepada unit puak atau unit rantau yang lebih kecil lagi. Perkembangan ini berterusan hingga ke kini di Iraq yang moden.
